Diabetes mellitus type 2 (DM2) wordt een steeds groter wereldwijd gezondheidsprobleem. Interventies in het duodenum, zoals endoscopische duodenal mucosal resurfacing (DMR), verbeteren glucoseregulatie in patiënten met DM2. In dit proefschrift, bespreken we de plaats van DMR binnen een breed spectrum van behandelopties voor DM2 . Het lijkt er op dat een eenmalige DMR procedure veilig is en dat studiepatiënten verbeteringen in glucoseregulatie, insulineresistentie en levervetpercentage doormaken. We onderzoeken het effect van DMR in combinatie met een glucagon-like polypeptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) om klinische uitkomsten te optimaliseren. We rapporteren de resultaten van de mono-center INSPIRE studie bij 16 patiënten die basaal insuline gebruiken. Zes maanden na de combinatie interventie DMR + GLP-1RA was bij 69% insuline nog steeds succesvol vervangen, mét behoud van glucoseregulatie (responders). Dit was 53% bij 18 maanden follow-up. Bovendien daalde de risico scores ASCVD en DIAL, waarmee het lijkt dat het risico op cardiovasculaire complicaties afneemt. We beschrijven de resultaten van mechanistische studies met DMR om het werkingsmechanisme te ontrafelen. We vonden dat insuline resistentie en bètacel functie significant verbeterde na DMR. GLP-1 en GIP concentraties veranderde niet. Totale galzoutconcentraties veranderde niet na DMR+GLP-1RA, maar de samenstelling wel. We vonden geen verandering in alfa- en bètadiversiteit van de intestinale microbiota gemeten in de feces. We vonden wel dat een verbeterde glucoseregulatie was gecorreleerd aan een toegenomen (alfa)diversiteit. We zagen dat grote veranderingen in levervetpercentage gepaard gingen met veranderingen in de (bèta)diversiteit. Als laatste, zagen we tijdens endoscopieën 3 maanden na DMR, duodenale mucosa met een normaal aspect. Tijdens microscopisch onderzoek werden er geen afwijkingen gezien. We vonden wel veranderingen in de gen expressie van PDZK1 hoger en GATA6 in de duodenale mucosa.