Persistent exposure to antigen renders T cells exhausted. The molecular mechanisms regulating exhaustion are thought to be shared in infection and cancer, despite apparent differences in their microenvironments. We discovered that the NFAT family member NFAT5 was highly expressed in exhausted CD8 T cells during chronic infection and tumor development. NFAT5 deletion resulted in higher a accumulation of tumor-specific CD8 T cells that expressed lower levels of TOX and PD-1 and produced more cytokines, particularly among progenitor exhausted T cells. The observed changes in the phenotype of exhausted T cells upon NFAT5 KO led to improved tumor control. On the contrary, NFAT5 deletion did not affect chronic infection-induced CD8 T cell exhaustion, emphasizing a tumor-specific role of NFAT5 in CD8 T cells. Overexpressing NFAT5 in tumor-specific T cells resulted in a similar transcriptional profile as NFAT1 CA-RIT overexpressing T cells, along with a comparable delay of tumor control. Mechanistically we found that NFAT5 expression was triggered by NaCl- and KCl- induced hyperosmolarity in vitro and was TCR-driven in vivo. Finally, we discovered that hyperosmolarity was required for NFAT5 activity in vitro, consistent with the fact that NFAT5 was only active within the tumor microenvironment but not during chronic infection. Altogether, our data established that NFAT5 is a tumor-specific regulator of CD8 T cell exhaustion.
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L’exposition persistante Ă  l’antigène entraĂ®ne l’Ă©puisement des lymphocytes T. On pense que les mĂ©canismes molĂ©culaires rĂ©gulant l’Ă©puisement sont partagĂ©s dans l’infection et le cancer, malgrĂ© des diffĂ©rences apparentes dans leurs micro-environnements. Nous avons dĂ©couvert que le membre de la famille NFAT NFAT5 Ă©tait fortement exprimĂ© dans les cellules T CD8 Ă©puisĂ©es au cours d’une infection chronique et du dĂ©veloppement d’une tumeur. La dĂ©lĂ©tion de NFAT5 a amĂ©liorĂ© le contrĂ´le des tumeurs en favorisant l’accumulation de cellules T CD8 spĂ©cifiques des tumeurs qui exprimaient des niveaux plus faibles de TOX et de PD-1 et produisaient plus de cytokines, en particulier parmi les cellules T Ă©puisĂ©es progĂ©nitrices. Ă€ l’inverse, la dĂ©lĂ©tion de NFAT5 n’a pas eu d’effet sur l’Ă©puisement des cellules T CD8 induit par une infection chronique, ce qui souligne le rĂ´le spĂ©cifique de NFAT5 dans les cellules T CD8. La surexpression de NFAT5 dans les cellules T spĂ©cifiques des tumeurs a entraĂ®nĂ© un profil transcriptionnel similaire Ă  celui des cellules T surexprimant NFAT1 CA-RIT et un retard similaire du contrĂ´le de la tumeur. Sur le plan mĂ©canique, nous avons constatĂ© que l’expression de NFAT5 Ă©tait dĂ©clenchĂ©e par l’hyperosmolaritĂ© induite par le NaCl et le KCl in vitro et qu’elle dĂ©pendait du TCR in vivo. Enfin, nous avons remarquĂ© que l’hyperosmolaritĂ© Ă©tait nĂ©cessaire Ă  l’activitĂ© de NFAT5 in vitro, ce qui est cohĂ©rent avec le fait que NFAT5 n’Ă©tait actif qu’au sein des tumeurs, mais pas pendant l’infection chronique. Dans l’ensemble, nos donnĂ©es ont Ă©tabli que NFAT5 est un rĂ©gulateur spĂ©cifique des tumeurs de l’Ă©puisement des cellules T CD8.