The accumulation of chromosomal rearrangements also called Structural Variations (SV) is a major contributor to the transformation of tumoral cells and to the constitution of intratumoral heterogeneity. We have developed a bio-informatic tool that can now provide a sharp image of SV that occur in the human genome. We have demonstrated the existence of SV present in low proportions in different supposedly clonal cell populations showing that the rates of SV formation could be greatly underestimated. In parallel, we have shown that the level of instability of the genome depends on predisposition factors. To identify those, we have developed genetic assays to measure the rate of SV in yeast that will allow us to identify new genes controlling the stability of the genome using large scale linkage analysis. These regulators represent new gene-candidates involved in the development of cancer in human as the determinants involved in DNA metabolism are very conserved between yeast and mammals.

L’accumulation de remaniements de la structure des chromosomes aussi appelĂ©s variations structurelles (SV) est un important contributeur Ă  la transformation des cellules malignes et Ă  la constitution d’une hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© intratumorale. Nous avons dĂ©veloppĂ© un outil bio-informatique qui permet dĂ©sormais d’obtenir une image fine de ces SV qui se produisent dans le gĂ©nome humain. Nous avons ainsi pu dĂ©montrer l’existence de SV prĂ©sentes Ă  de faibles frĂ©quences dans diffĂ©rentes populations cellulaires supposĂ©es clonales montrant que les taux de formation des SV pourraient ĂŞtre grandement sous-estimĂ©s. Parallèlement, nous avons montrĂ© que le niveau d’instabilitĂ© des individus dĂ©pend de facteurs gĂ©nĂ©tiques de prĂ©disposition. Pour les identifier, nous avons dĂ©veloppĂ© des systèmes gĂ©nĂ©tiques de mesure des taux de SV chez la levure qui vont nous permettre d’identifier les gènes contrĂ´lant l’instabilitĂ© chromosomique par analyse de liaison Ă  grande Ă©chelle. Ces rĂ©gulateurs reprĂ©senteront de nouveaux gènes candidats impliquĂ©s dans le dĂ©veloppement du cancer chez l’homme, car les dĂ©terminants gĂ©nĂ©tiques impliquĂ©s dans le mĂ©tabolisme de l’ADN sont très conservĂ©s entre la levure et les mammifères.