Qualitative methods for the construction and the analysis of SBGN molecular networks
Two fundamental tasks of Systems Biology are the construction of molecular networks from experimental data, and their analysis with a view to discovering their emergent properties. With the increase of available experimental data, these two tasks can no longer be realized by hand. Based on this observation, numerous bioinformatics methods aiming at the automation of these two task have been developped.In parallel, standards aiming at defining and organizing terms of systems biology, or representing networks and mathematical models, have been developped. Among these standards, the Standard Biology Graphical Notation is composed of three languages that allow the representation of molecular networks. The two main SBGN languages are SBGN-PD for the representation of reaction networks, and SBGN-AF for the representation of influence graphs. The SBGN notation not only standardizes the representation of networks, but also gives the concepts of systems biology that are most often used to express knowledge of the field.Our work takes its root in this general background. We have developped a number of methods to construct molecular networks and analyze their dynamics. All the methods that we propose are based on qualitative formalisms, such as logics or automata networks. These formalisms have solid theoretical bases and can be used by numerous pieces of software. All our methods also rely on the biological concepts given by the SBGN standard, and can therefore be blended in the same theoretical framework.First, we introduce two sets of predicates that allow to translate any SBGN-PD or SBGN-AF network into a set of ground atoms. Then, we show how these sets of predicates can be used to reason on networks, by proposing a transformation method of SBGN-PD signaling networks into SBGN-AF influence graphs.Second, we present a first-order logic based method to construct signaling networks from experimental results. This method formalizes and automatizes biologists’ reasoning using explicit reasoning rules.On the contrary to existing methods, it allows to take into account numerous types of experimental results while reconstructing precise molecular mecanisms.Third, we show a new method to compute the finite traces and attractor points of Boolean networks that model SBGN-AF networks and that are parameterized using general principles.Finally, we introduce two new qualitative semantics for the computation of the dynamics of SBGN-PD reaction networks. These semantics are expressed using automata networks. The first semantics extends the classical Boolean semantics by taking into account inhibitions. As to the second one, it relies on the concept of story which introduces a new point of view on reaction networks. Indeed, it allows to model different physical states of the same molecular entity using a unique variable.All the methods that we have developped show how qualitative formalisms can be used to reason on the relations represented by molecular networks in order to discorver new knowledge in systems biology.
La construction des rĂ©seaux molĂ©culaires Ă partir de rĂ©sultats expĂ©rimentaux, ainsi que leur analyse en vue d’en exhiber des propriĂ©tĂ©s Ă©mergentes, sont deux tâches fondamentales de la biologie des systèmes. Avec l’augmentation du nombre de donnĂ©es expĂ©rimentales, elles ne peuvent plus ĂŞtre rĂ©alisĂ©es manuellement. Partant de ce constat, un certain nombre de mĂ©thodes bioinformatiques visant Ă les automatiser ont Ă©tĂ© dĂ©veloppĂ©es.En parallèle du dĂ©veloppement des mĂ©thodes, un certain nombre de standards ont vu le jour. Parmi ceux-ci, la Standard Biology Graphical Notation (SBGN) se compose de trois langages permettant la reprĂ©sentation des rĂ©seaux molĂ©culaires.Les deux langages SBGN les plus couramment utilisĂ©s sont SBGN-PD pour la reprĂ©sentation des rĂ©seaux de rĂ©actions, et SBGN-AF pour celle des graphes d’influences. La notation SBGN, en plus de standardiser la reprĂ©sentation des rĂ©seaux, donne l’ensemble des concepts de la biologie des systèmes qui sont le plus souvent utilisĂ©s pour exprimer les connaissances du domaine.C’est dans ce cadre gĂ©nĂ©ral que se placent l’ensemble de nos travaux. Nous avons dĂ©veloppĂ© un ensemble de mĂ©thodes pour la construction des rĂ©seaux molĂ©culaires et l’analyse de leur dynamique. L’ensemble des mĂ©thodes que nous proposons reposent sur des formalismes qualitatifs, tels que la logique ou les rĂ©seaux d’automates. Ces formalismes on non seulement des bases thĂ©oriques solides, mais peuvent aussi ĂŞtre utilisĂ©s par de nombreux logiciels.L’ensemble de nos mĂ©thodes reposent Ă©galement sur les concepts biologiques fournis par le standard SBGN, et peuvent ainsi ĂŞtre intĂ©grĂ©es dans un mĂŞme cadre thĂ©orique.Nous introduisons d’abord deux ensembles de prĂ©dicats qui permettent de traduire n’importe quel rĂ©seau SBGN-PD ou SBGN-AF sous la forme d’atomes instanciĂ©s. Nous montrons ensuite comment ces deux ensembles peuvent ĂŞtre utilisĂ©s pour raisonner automatiquement sur des rĂ©seaux molĂ©culaires, en proposant une mĂ©thode de transformation automatique des rĂ©seaux de signalisation SBGN-PD en graphes d’influences SBGN-AF.Nous prĂ©sentons ensuite une mĂ©thode de construction des rĂ©seaux de signalisation Ă partir de rĂ©sultats expĂ©rimentaux, basĂ©e sur la logique du premier ordre. Cette mĂ©thode formalise et automatise le raisonnement rĂ©alisĂ© par les biologistes Ă l’aide de règles de raisonnement explicites. Contrairement aux mĂ©thodes dĂ©veloppĂ©es jusqu’Ă maintenant, celle que nous prĂ©sentons prend en compte un grand nombre de types d’expĂ©riences, tout en permettant la reconstruction de mĂ©canismes molĂ©culaires prĂ©cis.Puis nous montrons une nouvelle mĂ©thode pour le calcul des traces finies et des points attracteurs de rĂ©seaux BoolĂ©ens modĂ©lisant des rĂ©seaux SBGN-AF et paramĂ©trĂ©s Ă l’aide de principes gĂ©nĂ©raux. Notre mĂ©thode repose sur l’utilisation de programmes logiques normaux du premier ordre, qui formalisent ces principes gĂ©nĂ©raux.Enfin, nous proposons deux nouvelles sĂ©mantiques qualitatives pour le calcul de la dynamique des rĂ©seaux de rĂ©actions SBGN-PD, exprimĂ©es Ă l’aide de rĂ©seaux d’automates. La première de ces sĂ©mantiques Ă©tend la sĂ©mantique BoolĂ©enne des rĂ©seaux de rĂ©actions en prenant en compte les inhibitions. Quant Ă la deuxième, elle introduit le concept d’histoire (story) qui offre un nouveau point de vue sur les rĂ©seaux de rĂ©actions, en permettant de modĂ©liser diffĂ©rents Ă©tats physiques d’une mĂŞme entitĂ© molĂ©culaire par une seule variable.L’ensemble des mĂ©thodes que nous avons dĂ©veloppĂ©es montrent comment les formalismes qualitatifs, et en particulier la logique, peuvent ĂŞtre utilisĂ©s pour raisonner Ă partir des relations reprĂ©sentĂ©es par les rĂ©seaux molĂ©culaires, afin de dĂ©couvrir de nouvelles connaissances en biologie des systèmes.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01391465/file/70793_ROUGNY_2016_diffusion.pdf