Various, though distinct psychiatric disorders, such as Schizophrenia, bipolar disorder or major depression are associated with a dysfunction of the reward system linked to an alteration of dopamine transmission. Furthermore, these pathologies are also accompanied by changes in lipid metabolism and in particular a decrease in the brain content of docosahexaenoic acid (DHA), the main n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in the nervous system. However, despite that n-3 PUFA supplementation seems to improve or prevent some psychiatric symptoms, these results are still controversial and the implication of brain lipid composition in the etiology of psychiatric endophenotypes has been overlooked. The aim of this study was to investigate a potential causal link between n-3 PUFA deficiency and common neurobiological and behavioral endophenotypes of psychiatric disorders. In particular, the hypothesis was that n-3 PUFA deficiency could lead to dysfunctions of mesolimbic dopamine transmission and associated behaviors. Using operant conditioning tasks in mice, we showed that developmental n-3 PUFA deficiency leads to a motivational deficit at adulthood, that is partially reversed by n-3 PUFA supplementation starting at birth, but not at weaning. This motivational deficit was associated with an alteration of dopaminergic transmission as revealed by the reduced sensitivity to the psychostimulant amphetamine. More precisely, we showed that n-3 PUFA deficiency leads to alterations in electrophysiological properties of medium spiny neurons (MSNs) in the nucleus accumbens (NAc), main actors in motivational processes. Indeed, MSNs from the direct pathway (dMSNs), that express dopaminergic D1 receptors, displayed a decrease in neuronal excitability in parallel with an increase of inhibitory input onto these neurons. These alterations were reversed by the dopaminergic D2 receptor (D2R) agonist quinpirole. These data led us to hypothesize that the decreased dMSN excitability induced by n-3 PUFA deficiency could result from an increase of the inhibitory input of MSNs from the indirect pathway (iMSNs that expresses D2R), called lateral inhibition. Accordingly, using a transgenic approach that allows the expression of the fatty acid desaturase FAT1 in a credependent manner, we showed that rescuing appropriate PUFA levels in D2R-expressing neurons selectively (including iMSNs), was sufficient to reverse alterations in electrophysiological properties of MSNs induced by n-3 PUFA deficiency. Moreover, the selective expression of FAT1 in D2-expressing neurons – but not in D1-expressing neurons – reversed the motivational deficit observed in n-3 PUFA deficient mice. We demonstrated the existence of a causal link between modifications in PUFA levels in a discrete neuronal population and behavioral alterations. Overall, this study suggests that altered PUFA levels, observed in some psychiatric disorders, could directly participate in the development of symptoms such as avolition or apathy.

De nombreuses pathologies psychiatriques, telles que la schizophrĂ©nie, les troubles bipolaires ou la dĂ©pression majeure, bien que très diffĂ©rentes, ont en commun une dysfonction du système de rĂ©compense et de motivation en lien avec une altĂ©ration de la transmission dopaminergique. Par ailleurs, ces pathologies s’accompagnent de modifications du mĂ©tabolisme lipidique et en particulier d’une diminution des taux en acide docosahexaenoic (DHA), le principal acide gras polyinsaturĂ© (AGPI) n-3 dans le système nerveux central. Cependant, bien que certaines Ă©tudes cliniques dĂ©crivent des effets bĂ©nĂ©fiques de supplĂ©mentations en AGPI n-3 sur certains symptĂ´mes psychiatriques, ces rĂ©sultats restent controversĂ©s, et l’implication de la modification du statut lipidique dans l’étiologie de ces pathologies reste très peu Ă©tudiĂ©e. Le but de ce travail a Ă©tĂ© d’établir s’il existe un lien causal entre une dĂ©ficience en AGPI n-3 et certains endophĂ©notypes neurobiologiques et comportementaux caractĂ©ristiques de pathologies psychiatriques. En particulier, nous avons fait l’hypothèse que la dĂ©ficience en AGPI n-3 pourrait conduire Ă  un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique mĂ©solimbique. Dans cette Ă©tude, des tâches de conditionnement opĂ©rant chez la souris nous ont permis de mettre en Ă©vidence un dĂ©ficit motivationnel Ă  l’âge adulte induit par une dĂ©ficience dĂ©veloppementale en AGPI n-3 qui est partiellement prĂ©venu par une supplĂ©mentation en AGPI n-3 Ă  la naissance, mais pas au sevrage. Ce dĂ©ficit motivationnel s’accompagne d’une altĂ©ration de la transmission dopaminergique comme le suggère la rĂ©duction de la sensibilitĂ© au psychostimulant, l’amphĂ©tamine. Plus prĂ©cisĂ©ment, nous avons pu montrer que la dĂ©ficience en AGPI n-3 conduit Ă  une dysfonction des propriĂ©tĂ©s Ă©lectrophysiologiques des neurones Ă©pineux moyens (medium spinyneurons ou MSN) dans le noyau accumbens (NAc), population neuronale centrale pour la modulation de la motivation. En effet la carence en AGPI n-3 induit une rĂ©duction de l’excitabilitĂ© des MSNs de la voie directe (dMSNs) qui expriment le rĂ©cepteur dopaminergique de type D1, associĂ©e Ă  une augmentation de la transmission inhibitrice reçue par ces neurones. Ces modifications sont restaurĂ©es par l’application de l’agoniste des rĂ©cepteurs dopaminergiques D2 (RD2), le quinpirole. Ces donnĂ©es nous ont amenĂ© Ă  faire l’hypothèse que la diminution d’excitabilitĂ© des dMSNs sous dĂ©ficience en AGPI n-3 rĂ©sulte de l’augmentation de la transmission GABA issue des MSNs de la voie indirecte (iMSNs) exprimant le RD2. En accord avec ces rĂ©sultats, par utilisation d’un transgène Cre-dĂ©pendant permettant l’expression de l’acide gras dĂ©saturase FAT1, nous dĂ©montrons que la normalisation des taux d’AGPI dans les iMSN sĂ©lectivement, est suffisante pour restaurer les propriĂ©tĂ©s Ă©lectrophysiologiques des dMSNs. Par ailleurs, l’expression de la FAT1 dans les neurones exprimant le D2R – mais pas ceux exprimant le D1R – est suffisante pour normaliser le dĂ©ficit motivationnel en situation de carence. Nos rĂ©sultats montrent donc un lien causal entre des modifications de taux d’AGPI dans une sous-population neuronale spĂ©cifique et une altĂ©ration comportementale. Par ailleurs, notre Ă©tude suggère que la diminution des taux d’AGPI dĂ©crite dans plusieurs pathologies psychiatriques pourrait directement participer Ă  l’expression de certains symptĂ´mes tels que l’avolition ou l’apathie.